誰是COVID-19的重症高風險群?部分需注意干擾素缺陷

3 days ago 20
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今年 1 月起震撼世界的 COVID-19(也稱武漢肺炎、新冠肺炎),一開始在武漢時看似來勢洶洶,非常兇狠。不過現在已經知道,這種疾病對大多數感染者的殺傷力都不是太強,麻煩的是傳播能力強大;假如防疫措施不夠周密,能在不長的時間內感染大量人口,即使重症者的比例不高(即占總人口的比例更低),也將累積不少人數。

為什麼不同人感染病原體 SARS-CoV-2(應該稱為 SARS二世冠狀病毒,但是常被翻譯為新冠病毒)後症狀差異如此明顯?高齡、肥胖、心血管疾病的人重症機率明顯較高,不過多數老人最終仍能康復,卻也有些年輕人相當嚴重。

SARS二世顯然有多種致病方式。最近有兩項研究指出,第一型干擾素(type I interferon)的缺失,也許影響超過 10% 的重症患者。

第一型干擾素。圖/取自 wiki

這兩項研究的領導人都是洛克斐勒大學的 Jean-Laurent Casanova,他是研究遺傳變異與疾病關係的行家 。他主導的其中一篇論文報告:約 3.5% 重症者由於遺傳基因缺失,導致第一型干擾素生產不足。另一篇論文的發現更加驚人:高達 10% 重症者存在自體免疫抗體,會攻擊自己的干擾素。1

干擾素生產線有遺傳缺陷

第一型干擾素有很多款,是一群與免疫相關的細胞激素。有些人出於遺傳因素,製造干擾素先天就不如人。過往研究發現有些製造干擾素有瑕疵的人,感染流感等病毒後,發展為重症的機率也高。SARS二世病毒是否也是如此呢?

這項研究調查 659 位肺炎重症者,其中 13.9% 死亡;他們年紀介於 1 個月到 99 歲,74.5% 是男生,25.5% 女生。製造第一型干擾素的基因是已知的,因此研究者查看相關基因是否有所缺損。其中 113 人在 12 處相關基因位置上,至少有一處看起來可能有問題。2

659 位感染者的年齡、性別、症狀資訊。圖/取自 ref 2

進一步實驗確認,這批可疑目標中至少有 8 個基因,24 處位置的遺傳變異,會讓基因無法正常作用。也就是說 659 位重症者中至少有 23 人,由於遺傳缺失而影響第一型干擾素製造,比例為 3.5%。

這 23 人的年齡介於 17 到 77 歲,各種祖源都有,因此第一型干擾素生產不足的問題,似乎不限於特定族群,而是全人類共通。遺傳與武漢肺炎症狀的關係,這是因果關係比較明確的第一個研究。

第一型干擾素生產線與作用上,部分可能有關的基因。圖/取自 ref 2

此一研究以外,最近有其他人以全基因組關聯性分析(GWAS),發現第 3 號染色體上有一段序列,和症狀嚴重的機率有關。而且奇妙的是,那段 DNA 可以追溯到數萬年前智人與尼安德塔人的混血。問題是儘管在統計上見到關聯性,那段 DNA 區域為什麼造成影響,仍毫無頭緒。3

延伸閱讀:源自尼安德塔人的DNA,讓WARS嚴重機率增加?

扯後腿的自體免疫抗體

缺乏第一型干擾素,免疫作用受到影響十分合理,而 Jean-Laurent Casanova 主導的另一項研究,還發現干擾素被影響的另一種方式。

抗體是人體接觸入侵者以後,製造出來針對入侵者的武器。有時候抗體卻會攻擊自己的細胞、組織,把自己人當外人打,導致所謂的「自體免疫疾病」。已經知道極少數人的血液中,存在某些 IgG 中和抗體,會攻擊自己的第一型干擾素。

這項研究調查 987 位肺炎重症患者,和 663 位輕微到無症狀的感染者,病情嚴重時的血液樣本,以及疫情爆發前 1227 位健康人士的血液樣本。健康的 1227 人中,4 人具備會攻擊第一型干擾素的抗體,比例為 0.33%;可見沒有感染病毒的時候,已經有很低比例的人具備這類抗體。4

抗體娃娃。圖/取自 giantmicrobes

沒大事的都沒有,出大事超過10%有

第一型干擾素有很多款,只要偵測到會攻擊任何一款干擾素的抗體就算數。如此一來,987 位重症者中高達 135 人擁有一種以上抗體,比例為 13.7%;其中至少 101 人的抗體確實能抑制第一型干擾素作用,比例為 10.1%。

有些專家懷疑這些針對干擾素的抗體,是因為感染病毒才出現。然而,免疫反應刺激 IgG 抗體生產至少要經過好幾天,從患者血液中偵測到抗體的時間推算,他們應該本來就具備這些抗體,和感染病毒無關。

其他實驗則證實這群人的抗體,不論在體外實驗或真正的人體內,確實有抑制干擾素的效果。最驚人的是 663 位輕微到無症狀者,0 人擁有抗體。

歸納如下:

本來就有極低比例的人,擁有會攻擊第一型干擾素的抗體;感染 SARS二世之後沒大事的都沒有抗體,出大事的超過 10% 有抗體。

老人、男生,更危險!

為什麼有些人具備攻擊第一型干擾素的抗體,原因並不清楚;不過觀察指出,和性別、年齡非常有關係。

性別、症狀,和有無扯後腿自體免疫抗體的統計。圖/取自 ref 4

在沒有扯後腿抗體的重症者中,男生比例為 75%;有抗體的 101 人中則高達 95 人,比例達到 94%。擁有抗體的人年齡介於 25 到 87 歲,所以從小到老都可能有抗體;但是年紀大的人比例較高,超過 65 歲占 49.5%。

不同人感染 SARS二世的症狀差異很大,此研究提供一點合理的解釋,為什麼老人、男生重症的比例,比年輕人、女生更高。因為擁有攻打第一型干擾素抗體的人,老人、男生的比例,比年輕人、女生更高。不過他們平時沒有差異,都一樣健康,要感染病毒後才有影響。

年齡、症狀,和有無扯後腿自體免疫抗體的統計。圖/取自 ref 4

有些專家感到驚訝,因為女生比較容易出現自體免疫疾病,這兒卻是例外。形成這類抗體的原因,或許和 X染色體的性聯遺傳有關。女生有 2個 X染色體,每個 X染色體都有一半機率被關閉;男生只有 1 個X染色體,只要分配到一定會表現。不過目前這只是猜測,仍然缺乏可靠證據。

第一型干擾素影響超過10%重症

由 Jean-Laurent Casanova 主導的 2 項研究,都發現第一型干擾素缺失,會影響感染 SARS二世病毒後重症的機率。

一項研究發現 3.5% 重症者由於遺傳缺陷,會影響第一型干擾素的製造;另一項研究意外得知 10% 重症者,儘管製造第一型干擾素沒問題,卻擁有扯後腿的抗體。

這兩項研究各自找到第一型干擾素有問題的重症患者們,彼此條件沒有重複,也就是有扯後腿抗體的人沒有遺傳缺陷,遺傳缺陷者沒有抗體。研究的取樣母體不一,不適合直接相加,不過仍然能推論這是影響症狀的一大因素,超過 10% 重症與第一型干擾素有關。考量到重症者總比例很低,這方面影響不可小覷。

Jean-Laurent Casanova 與「一場大瘟疫(Un Grand Fléau)」畫像。圖/取自 洛克斐勒大學

第一型干擾素與 SARS二世病毒的關係值得繼續關注。根據上述發現,衍生出一些有應用價值的推論:

第一,第一型干擾素有缺陷的人,平時多半沒有健康問題,面臨 SARS二世病毒挑戰時才會顯現。

第二,沒有會攻打第一型干擾素抗體的人,感染後也可能發展為重症,但是有抗體的絕對是重症的超級高風險群,必需嚴加注意。

第三,康復者血液中擁有對抗 SARS二世病毒的抗體,抽血轉移給另一位病患也許有治療效果。但是假如康復者血液中也有攻擊第一型干擾素的抗體,輸血可能會很危險,必需排除。

第四,干擾素在感染初期是對抗 SARS二世病毒的重要武器,可是有抗體的人,給予第一型干擾素治療很可能無效。不過第一型以外,其他第二型、第三型干擾素也許仍然有用。

第五,由於遺傳缺陷而無法生產第一型干擾素的患者,給予第一型干擾素或許有效。

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參考資料

Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients Zhang, Q., Bastard, P., Liu, Z., Le Pen, J., Moncada-Velez, M., Chen, J., … & Rosain, J. (2020). Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. Zeberg, H., & Paabo, S. (2020). The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neandertals. Nature. Bastard, P., Rosen, L. B., Zhang, Q., Michailidis, E., Hoffmann, H. H., Zhang, Y., … & Manry, J. (2020). Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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